डिक्लोफेनाक एंजाइम COX-1 और COX-2 को रोककर काम करता है, जो प्रोस्टाग्लैंडीन G2 (PGG2) का उत्पादन करता है, जो विभिन्न प्रोस्टाग्लैंडीन (PGs) का अग्रदूत है। पीजी दर्द और सूजन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, और उनके उत्पादन को अवरुद्ध करने से डाइक्लोफेनाक अपना प्रभाव डालता है। विशेष रूप से, यह PGE2 को लक्षित करता है, एक प्राथमिक PG जो दर्द बोध और परिधीय संवेदीकरण को प्रभावित करता है। ईपी1, ईपी2 और ईपी3 जैसे रिसेप्टर्स से जुड़े मार्गों को बाधित करके, डाइक्लोफेनाक दर्द उत्तेजनाओं के प्रति संवेदनशीलता को कम कर देता है। यह पीजीआई2, पीजीई2 और पीजीडी2 की क्रियाओं को सीमित करके सूजन को भी कम करता है। इसके अलावा, डाइक्लोफेनाक मस्तिष्क में PGE2 की उत्पत्ति को रोककर बुखार को नियंत्रित करने में मदद करता है।